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发表时间:2020-01-09 11:57:24热度:2046

太阳城亚洲集团网站_振奋人心!迄今最长CAR-T治疗随访数据发布,部分患者或被治愈

太阳城亚洲集团网站,要说到近一年医疗领域的焦点,相信没有谁能抢过car-t疗法的风头。不过作为一项新生技术,它必然还存在着需要更多经验铺垫的空白,例如说,到底什么样的患者,最适合使用car-t疗法呢?

本周,发表在《新英格兰医学杂志》上的一项研究或许能够为我们带来解答。纪念斯隆•凯特琳癌症研究中心(mskcc)的研究者们,利用19-28zcar-t对53名成人难治或复发b细胞急性淋巴细胞白血病(all)患者进行了临床试验,并进行了为期最长五年半的随访,结果显示完全缓解率为83%,中位生存期12.9个月[1]。

更加厉害的是,研究者们发现,那些治疗前疾病负荷较轻、也就是异常增生的原始细胞<5%的患者,他们从治疗中获得的收益更大,中位生存期达到了20.1个月。

值得一说的是,超过1/3(35%)的低负荷患者在确诊后活过了5年,这意味着他们可能被治愈!

这是目前为止,用car-t治疗all随访期最长的临床试验,证实了这种疗法的潜力。同时,这也是首次发现低疾病负荷患者能够从car-t中受益更多。

通讯作者michel sadelain

目前来说,复发性成人all是非常难治疗的,标准化疗方案的完全缓解率仅有18-45%,中位生存期为3-9个月[2]。2014年上市的双特异性抗体blinatumomab,虽然疗效有所提高,但整体生存率依然只有7.7个月[3]。

好在靶向cd19的car-t疗法给了all患者新的希望[4]。近年来,针对复发的all成人和儿童患者,已经有了多项car-t临床试验,完全缓解率从70%到90%不等,看起来颇有希望。不过他们的共通问题就是,都更关注短期的疗效,并没有进行长期随访,对于car-t到底是否具有长远的治疗潜力、毒副作用如何、以及对疗效的诸多影响因素,还存在着太多的疑问。

为了揭示这其中的秘密,mskcc的研究者们对一期临床试验的数据进行了分析,把重点放在了car-t的毒副作用和长期随访结果上。

第一作者jae park

这项试验中总共涉及了53名all患者,中位年龄44岁,大部分都接受过多种治疗方案、包括blinatumomab,其病情各有轻重,基本包括了各类型的病人。经过单次注射mskcc开发的19-28zcar-t,患者的响应率达到了98%以上(52/53),其中83%(44/53)患者得到了完全缓解。

奇怪的是,研究者分析了多个可能影响疗效的因素之后发现,完全缓解率与是否进行过骨髓移植、做过几种治疗、化疗的种类、患者年龄以及car-t的剂量——这些因素基本上都没啥关系。

根据患者特征对缓解率进行分析

那么先来说说毒副作用吧。car-t治疗最常见的毒副作用就是细胞因子释放综合症(crs)和神经毒性反应了。严重情况下,不管是大量释放的细胞因子,还是神经毒性造成的脑水肿,都是很容易把患者带向死亡的。

总的来说,85%(45/53)的患者都出现了crs,26%(14/53)是较为严重的(3级以上)。其中有一名患者在试验开始第5天因为严重的csr和多器官衰竭去世了。其他人经过支持性治疗,症状都得到了缓解。

另一方面,共有42%(22/53)患者出现了神经毒性反应,但是并没有致命影响(5级)和脑水肿出现。

与上一项分析一致,副作用的严重程度,也和balabala的一大堆因素关系不大。但是!研究者发现,那些疾病负荷较轻的患者,好像出现严重副作用的风险要低一些!

按患者特征对crs数据进行分析

那么长期的疗效呢?研究者们对患者进行了长期随访,中位随访期为29个月,最长的随访期达到了5年半(65个月)。这53位患者的中位无事件生存期为6.1个月,中位整体生存期达到了12.9个月!

更激动的还在后面呢,那些疾病负担较轻的患者,无事件生存期和整体生存期都显著更长,分别是10.6个月和20.1个月!

可见低疾病负担患者生存期要更长,生存率也更高

研究者对各种因素进行了反复演算,发现要预测治疗效果和毒副反应,短期得看car-t扩增数量的峰值;长期么,居然还真的得看疾病负担!

这个结果就很出人意料了,毕竟以前的一些研究结果都认为,疗效与car-t细胞的存续关系最大[5,6]。但是mskcc研究者却发现,19-28zcar-t细胞的存续并不是长期疗效的必须。研究者认为,这与cd8为基础的二代car-t更强的抗癌效应有关。如果能快速消除癌细胞,自然不需要它一直“站岗”,也能保证安全。

那为啥疾病负担才是关键呢?研究者进行了下一步分析,发现具体来说,是car-t细胞峰值数量与疾病负担的比值,才是影响长期疗效的关键。这就很好理解了,十个打一个,肯定比一个打十个赢面大些。

容易赢的高比值,当然更容易出现在疾病负担低的患者中啦,就算他们car-t细胞扩增不理想,但是他们分母小呀。这也能反过来解释,为什么他们不光疗效好,副作用还小。

mskcc的研究者们认为这项结果表明,19-28zcar-t是用于治疗成人复发性all十分可行的方法。本项研究的通讯作者michel sadelain教授说:“这项研究代表了mskcc20多年的研究成果。”

第一作者jae park博士则表示:“我们的数据表明,当疾病负担很小时,应该给予car-t治疗,以达到最大的长期疗效和最低的毒性。”[7]

他说,最终,我们将接受car-t作为一线治疗,而不是历经失败最后的希望。

参考资料:

[1]http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1709919

[2]tavernier e, boiron jm, huguet f, et al.outcome of treatment after first relapse in adults with acute lymphoblastic leukemia initially treated by the lala-94 trial.leukemia 2007;21:1907-14.

[3]kantarjian h, stein a, gökbuget n,et al. blinatumomab versus chemotherapy for advanced acute lymphoblastic leukemia. n engl j med 2017;376:836-47.

[4]brentjens rj, latouche jb, santos e,et al. eradication of systemic b-cell tumors by genetically targeted human t lymphocytes co-stimulated by cd80 and interleukin-15. nat med 2003;9:279-86.

[5]maude sl, frey n, shaw pa, et al. chimeric antigen receptor t cells for sustained remissions in leukemia. n engl j med 2014;371:1507-17.

[6]turtle cj, hanafi la, berger c, et al.cd19 car-t cells of defined cd4+:cd8+ composition in adult b cell all patients.j clin invest 2016;126:2123-38.

[7]https://www.mskcc.org/blog/longest-running-car-trial-shows-which-patients-benefit-most-have-fewest-side-effects

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